Tetrahydro-Biopterin (BH4)

Kuvan Tablet

BH4 (Tetrahydro-Biopterin) Tablet

英文商品名：Kuvan, "Excelsior" BH4 (Tetrahydro-Biopterin)

中文商品名：酷方；苯酮安錠

主要成分：Sapropterin Dihydrochloride (Kuvan相當於77毫克sapropterin)。

劑型劑量：錠劑，100 mg/tablet、50 mg/tablet、10 mg/tablet。

許可證字號：衛部罕藥輸字第000041號(100 mg)、衛部罕藥製字第000018號(50 mg)、衛部罕藥製字第000017號(10 mg)

適應症：

1. BH4缺乏導致之高苯丙胺酸血症(Hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobioterin deficiency)。

2. 對本藥物有反應的高苯丙胺酸血症(Hyperphenylalaninemia)且併有苯酮尿症(phenylketonuria)者；對本品有反應的定義為投與本品20mg/kg後，血中Phe濃度在24小時以內下降可達30%以上者。

3. Treatment of patients with hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency.

4. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylketonuria (PKU).

致病基因：BH4缺乏性苯酮尿症由GCH1、PCBD1、PTS和QDPR基因突變引起，影響酶製造，進而減少tetrahydrobiopterin。此物質參與胺基酸和神經傳導物質的加工。突變導致苯丙胺酸累積，傷害大腦，引發智障和其他症狀。

藥理機轉：Sapropterin 是苯丙胺酸羥化酶(Phenylalanine hydroxylase, PAH)、酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase)和色氨酸(tryptophan)羥化酶的輔酶。因苯丙胺酸羥化酶所催化的胺基酸代謝途徑受到阻礙，使肝臟無法利用苯丙胺酸(Phe)合成酪胺酸(Tyr)，導致血中苯丙胺酸濃度增加。BH4可激活殘留的PAH酶，改善正常的苯丙氨酸代謝並降低苯丙氨酸濃度。

藥動學：

1. 吸收：大部分服用的sapropterin dihydrochloride都在腸胃道被吸收。空腹狀態下服藥後約4小時達到最大血藥濃度(Tmax)。其吸收速率和吸收程度受到食物的影響。高脂、高熱量餐食後服用sapropterin的吸收率高於空腹服用，該濃度比空腹服用相比平均高出 40 ~ 85%。

2. 分佈：主要分佈在腎、腎上腺和肝臟中。目前還不清楚經口服給藥後的絕對生體可用率或人體生體可用率。

3. 代謝：主要在肝臟中代謝變成二氫生物蝶呤(dihydrobiopterin)和生物蝶呤(biopterin)。

4. 排除：全身清除率37.9至81.5 L/ hr/kg。排除半衰期約為6.7小時，與食物併服可增加吸收(43%)。大部分sapropterin dihydrochloride代謝物以pterins和lumazines的形式從尿液排出，其餘在24 ~ 48小時由糞便排出。Biopterin為tetrahydrobiopterin完全氧化的形態，不會累積在任何組織而且4個小時內很快地由尿液排除，而後則由糞便排出。

禁忌：對本藥物或其中任何成分過敏者。

副作用：

  1. 消化系統：噁心、嘔吐(8%)、腹痛、腹瀉(8%)。
  2. 中樞神經系統：頭痛(15%)。
  3. 其他方面：上呼吸道感染(17%)、鼻塞(4%)、喉嚨痛(10%)、咳嗽(7%)。

懷孕分級：資料尚未建立，無法排除對胎兒風險；哺乳期間不應服用本品。

交互作用：

  1. 儘管尚未有與對二氫葉酸還原酶抑制劑(比如methotrexate、trimethoprim)併用的研究，這些藥物可能會干擾 BH4代謝。在服用sapropterin期間使用這類藥品應小心謹慎。
  2. 與levodopa併用時會產生抽搐、抽搐急性發作、興奮性上升和易怒的症狀。
  3. 與食物併服可增加血藥濃度-時間曲線下面積(AUC) 87%及最大藥物血中濃度(Cmax) 84%。
  4. 本品是一氧化氮合成酶的輔酶。當sapropterin與透過影響一氧化氮(NO)代謝或作用導致血管擴張的藥物(包括局部給藥的藥物)併用時須謹慎，這些藥物包括典型 NO供體，比如三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝普鈉(sodium nitroprusside)、嗎多明(molsidomin)、磷酸二酯酶5型抑制劑(PDE-5 inhibitors)和米諾地爾(minoxidil)。

注意事項：

  1. 對本藥物或其中任何成分有過敏者。
  2. 與nitric oxide-mediated vasorelaxation類藥品[如西地那非(sildenafil)、伐地那非 (vardenafil)、他達拉非(tadalafil)]併用時會增加低血壓風險，需小心監測。

用法用量：

  1. 針對「BH4缺乏導致之高苯丙胺酸血症」：用法用量為0.5 ~ 5 mg/kg/day，視臨床反應進行調整，每日分1 ~ 2次投藥，最高可能增加至12 mg/kg/day。
  2. 針對「對本藥物有反應的高苯丙胺酸血症且併有苯酮尿症」：起始劑量為10 mg/kg/day，可1天1次或1天2次服用，劑量範圍為5 ~ 20 mg/kg/day。
  3. 每日應於固定時間(早上尤佳)隨餐服用，以促進吸收。將規定數量的錠劑放在一瓶或一杯水中(120 ~ 240毫升)持續攪拌直到錠劑溶解為止。錠劑溶解可能需要幾分鐘。可將錠劑壓碎以加速溶解。錠劑溶解後的水溶液中可能會有肉眼可見的小顆粒，這對藥品的有效性沒有影響。應該在15 ~ 20分鐘之內服用藥物溶液。
  4. 接受本品治療的病人其血中苯丙胺酸濃度可能會低於目標範圍，此時可能需要調整服用劑量或改變膳食苯丙胺酸攝入量，以將血中苯丙胺酸濃度維持在目標範圍。
  5. 建議在每次調整劑量之後，特別是用於治療兒童時，每1 ~ 2週檢測一次血中苯丙胺酸濃度和酪氨酸濃度，並在醫生的指導下頻繁監測血中苯丙胺酸濃度和酪氨酸濃度。
  6. 漏服應盡快補服，但不應在同一天服用2劑。

保存：Sapropterin dihydrochloride有吸溼性，且會與氧氣反應。開封後請盡快使用。

  1. 請冷藏存放於2 ~ 8°C：錠劑以Aluminum - PVDC鋁箔包裝。
  2. 請存放於25°C以下：錠劑以 Aluminum - Aluminum雙面鋁箔包裝。

廠商：

Kuvan® soluble tablet 100mg

藥商：美商百傲萬里生技股份有限公司台灣分公司

地址：臺北市大安區敦化南路2段97號2樓

"Excelsior" BH4 (Tetrahydro-Biopterin)®

藥商：科進製藥科技股份有限公司

地址：台北市南港區園區街3號14樓之7

參考資料：

  1. 廠商仿單。

https://info.fda.gov.tw/mlms/ShowFile.aspx?LicId=70000041&Seq=004&Type=9

  1. Micromedex Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex®: Sapropterin. Retrieved October 1, 2023.
  2. 2023 UpToDate, Inc. UpToDate®: Sapropterin. Retrieved October 1, 2023.
  3. Product Information: Sapropterin. Retrieved October 1, 2023.

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=af38711e-8873-4790-a92d-4d583e23fb89

5. https://medlineplus.gov/genetics/