Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate

Ammonul Injection

英文商品名：Ammonul

中文商品名：無

主成分：Sodium benzoate and sodium phenylacetate，10% / 10%。

劑型劑量：注射劑，100 mg/mL + 100 mg/mL，50 mL/vial。

許可證字號：無

適應症：先天性尿素循環代謝障礙。

適應症介紹：尿素循環代謝異常(Urea Cycle Defects) (詳見附錄A-1)。

致病基因：

CPS1基因突變導致氨基甲醯磷酸合成酶 I 缺乏，影響尿素循環。這是肝細胞的生化反應，處理分解蛋白質的過量氮。當這酵素缺乏，尿素循環受阻，導致血液中的氮積聚，形成有毒氨，損害大腦和神經系統。

OTC基因突變引起鳥氨酸轉氨甲醯酶缺乏，影響尿素循環。該酵素在肝細胞的尿素循環中起關鍵作用，處理過量氮。當酵素缺乏，氮積聚成有毒的氨，損害神經系統和肝臟。

ASS1和SLC25A13基因突變引起瓜胺酸血症。ASS1影響尿素循環，導致I型瓜胺酸血症，氮積聚成有毒氨，損害神經系統。SLC25A13影響柑橘蛋白製造，擾亂尿素循環和核苷酸生成，引發II型瓜胺酸血症、NICCD和FTTDCD。

ASL基因突變引起精胺酸琥珀酸尿症，是尿素循環障礙的一部分。ASL基因參與尿素循環，缺陷會使氮以氨形式積聚，導致神經問題和其他症狀。精氨酸的缺乏與疾病特徵有關。

NAGS基因突變導致N-乙醯谷氨酸合成酶缺乏，屬於尿素循環障礙的遺傳疾病。當此酶缺少或不存在時，尿素循環受損，導致氨在血液中累積，進而影響大腦和神經系統。

ARG1基因突變引起精胺酸酶缺乏，這是尿素循環障礙的一種遺傳疾病。當精胺酸酶受損，尿素無法正常產生，使氮以氨形式累積，影響神經系統和引發其他相關症狀。

藥理機轉：

  1. Phenylacetate和Glutamine結合後其終產物可自尿液中快速排泄掉，而每1莫耳的Phenylacetate可以移除2莫耳的氮。
  2. Benzoate和Glycine結合形成Hippurate後，會自尿液中快速排泄掉，而每給1莫耳的Benzoate可以移除1莫耳的氮。

藥動學：

  1. 以健康成年志願者靜脈注射Ammonulâ作為其藥物動力學特色顯示: Benzoate與phenylacetate皆呈現非線性動力學。以靜脈輸注1、2、3.75、4、與5.5 g/m2benzoate，在90分鐘以後的最後平均血藥-時間曲線下面積(AUClast)分別為20.3、114.9、564.6、562.8、及1599.1 mcg/mL。而投予3.75與5.5 g/m2 benzoate的總廓清率分別從5.19減少至3.62 L/h/m2。
  2. 而phenylacetate在初次劑量療程後同樣呈現非線性動力學，給予1、2、3.75、4、與5.5 g/m2phenylacetate的最後血藥-時間曲線下面積(AUClast)分別為175.6、713.8、2040.6、2181.6、與3829.2 mcg∙h/mL。當劑量增加至每平方公尺3.75與4克時，總廓清率分別從1.82減少至0.89 mcg∙h/mL。
  3. 在90分鐘首次輸注後接著進行的24小時的持續輸注，輸注結束時仍可測得血漿中的phenylacetate (投予3.75g/m2之劑量達最大濃度的時間為2小時)，但benzoate的濃度卻迅速減少(投予3.75g/m2之劑量達最大濃度的時間為1.5小時)，在投予3.75與4 g/m2劑量時，分別於14小時及26小時後便無法偵測到血中benzoate的濃度。
  4. 代謝：Sodium benzoate經肝臟與glycine結合為活性代謝物Hippuric acid (HIP)；sodium phenylacetate經肝臟及腎臟與glutamine結合為活性代謝物Phenylacetylglutamine (PAG)。
  5. 排泄：大約有80到100%由腎臟排除。

禁忌：已知sodium phenylacetate或sodium benzoate過敏者不適用本藥品。

副作用：

  1. 心臟血管系統：低血壓(4%)。
  2. 代謝/營養：低血鉀(7%)、高血醣症(7%)、代謝性酸中毒(4%)、高血胺症(5%)。
  3. 消化系統：嘔吐(9%)、噁心(3%)、腹瀉(3%)。
  4. 中樞神經系統：腦水腫(5%)、昏迷(3%)、神經毒性，癲癇發作(6%)。
  5. 血液學系統：貧血(4%)、瀰漫性血管內凝血(3%)。
  6. 其他方面：精神狀態改變(6%)、發燒(5%)、泌尿道感染(3%)。

懷孕分級：尚未確認，無法排除對胎兒之風險。

交互作用：

1. 並未進行過正式的藥物交互作用研究。

2. 有報告指出某些抗生素如Penicillin會降低sodium benzoate的作用；而Valproic acid，Corticosteroids會引起高血氨症，使得病況惡化。

3. Probenecid已知會抑制腎小管中許多有機化合物，如aminohippuric acid之傳遞，因此可能影響本品在腎臟之排泄，增加本品之血中濃度。

注意事項：

  1. 必須經由中央靜脈給藥，如果經由週邊靜脈給藥的話會造成血管灼傷。
  2. 使用前須用dextrose 10%稀釋，且體積需大於或等於每公斤25毫升後方可使用。
  3. 本品含鈉(3.5 mg/mL)，充血性心臟衰竭及腎功能不全病人要小心使用。
  4. 小心注射時外滲，可能造成皮膚壞死，特別是嬰兒。
  5. 肝功能不全患者小心使用。
  6. 高劑量Arginine治療時，需監測可能出現高氯酸中毒(hyperchloremic acidosis)。
  7. 要留意Phenylacetate因重覆給藥所產生的神經毒性，特別是癌症病人。

用法用量：依照新生兒、幼童及小孩體重及較大病患的體表面積不同，而給予適當起始劑量，輸注超過90 ~ 120分鐘後，接著給予等量持續劑量輸注超過24小時。(表一)

表一 劑量與用法

患者族群

輸注液成分

在施用Ammonulâ之前，應以10%無菌葡萄注射液≧25mL/kg的比例稀釋Ammonulâ

提供的劑量

Ammonulâ

10% arginine HCl 注射液

Sodium

phenylacetate

Sodium

benzoate

Arginine-

HCl

0到20公斤

CPS and OTC Deficiency

劑量

起始：經過90到120分鐘

維持：超過24小時

2.5 mL/kg

2.0 mL/kg

250 mg/kg

250 mg/kg

200 mg/kg

ASS and ASL deficiency

劑量

起始：經過90到120分鐘

維持：超過24小時

2.5 mL/kg

6.0 mL/kg

250 mg/kg

250 mg/kg

600

mg/kg

大於20公斤

CPS and OTC Deficiency

劑量

起始：經過90到120分鐘

維持：超過24小時

55 mL/m2

2.0 mL/kg

5.5 g/m2

5.5 g/m2

200

mg/kg

ASS and ASL deficiency

劑量

起始：經過90到120分鐘

維持：超過24小時

55 mL/m2

6.0 mL/kg

5.5 g/m2

5.5 g/m2

600

mg/kg

CPS: carbamyl phosphate synthetase; OTC: ornithine transcarbamylase; ASS: argininosuccinate synthetase;

ASL: argininosuccinate lyase

保存：儲存於25℃，可容許溫度為15 ~ 30℃。

廠商：

藥商：吉發企業股份有限公司

地址：台北市中正區愛國西路9號2樓之9

參考資料：

  1. Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex®: Sodium benzoate and sodium phenylacetate. Retrieved October 1, 2023.
  2. 2023 UpToDate, Inc. UpToDate®: Sodium benzoate and sodium phenylacetate. Retrieved October 1, 2023.
  3. Product Information: Sodium benzoate and sodium phenylacetate. Retrieved October 1, 2023.

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e00521d3-84f1-4586-b4a8-9dc17ffffcb1

4. https://medlineplus.gov/genetics/