Lomitapide

Juxtapid Capsule

英文商品名：Juxtapid

中文商品名：家可士塔膠囊

主成分：Lomitapide mesylate。

劑型劑量：膠囊劑，5 mg/capsule、10 mg/capsule、20 mg/capsule。

許可證字號：衛部罕藥輸字第000030號(已註銷)、衛部罕藥輸字第000031號(已註銷)、衛部罕藥輸字第000032號(已註銷)

適應症：同合子家族性高膽固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)。

適應症介紹：家族性高膽固醇血症(詳見附錄A-13)。

致病基因：APOB、LDLR、LDLRAP1和PCSK9基因突變可引起家族性高膽固醇血症。LDLR基因突變最常見，其指導製造低密度脂蛋白受體。此受體調節膽固醇，與LDL結合。基因突變影響膽固醇清除，導致高膽固醇血症。

藥理機轉：Lomitapide作用於微粒三酸甘油脂傳送蛋白(MTP)，對其進行直接結合和抑制。MTP主要位於內質網中，負責將三酸甘油脂和膽固醇轉化為含有apo B的極低密度脂蛋白(VLDL)。當Lomitapide與MTP結合後，它能有效阻止apo B脂蛋白在腸黏膜和肝實質細胞中的積聚。這一作用進而抑制了乳糜微粒和VLDL的合成，從而達到降低血漿中的低密度膽固醇(LDL-C)濃度。

藥動學：

吸收：健康志願者服用60 mg劑量時，達到最高濃度時間(tmax)約為6小時。Lomitapide的生體可用率約7%。在10-100 mg劑量內，藥物動力學為劑量相關性。
分布：血漿蛋白質結合率約99.8%，穩定狀態的分布體積為985-1,292升。
代謝：lomitapide主要由肝代謝。CYP3A4將lomitapide代謝為其主要代謝物M1與M3。
排泄：lomitapide約有52.9-59.5%以原形代謝於尿液，33.4-35.1%以原形代謝於糞便。平均半衰期為39.7小時。
肝功能不全病患：中度肝功能不全(Child-Pugh B)病患，AUC與Cmax分別與健康志願者高出164%與361%；輕度肝功能不全 (Child-Pugh A) 病患AUC與Cmax則分別高出47%與4%。嚴重肝功能不全族群(Child-Pugh score 10-15)藥物動力學尚未建立。
腎功能不全病患：末期腎病並接受透析的病人與健康志願者相比，AUC_0-inf 與Cmax多40-50%或更高。輕度、中度、與嚴重腎功能不全及尚未開始透析的末期腎病變族群尚未建立。

禁忌：

孕婦應避免使用此藥，因其具有致胚胎毒性。生育期女性在開始使用本藥前應進行驗孕測試，並在整個治療期間採取避孕措施。
若正在服用中度或強度的CYP3A4抑制劑，不建議使用本藥。
中度至嚴重肝功能不全的患者應避免使用此藥物。
若有活動性肝病或不明原因的持續肝指數異常，應避免使用本藥。

副作用：

胃腸道系統：腹瀉(79%)、噁心(65%)、消化不良(38%)、嘔吐(34%)、腹部疼痛(34%)、腹脹(21%)。
肝臟系統：transaminases增加(34%)、脂肪肝(78%)。
感染：感冒(21%)、急性鼻咽炎(17%)、腸胃炎(14%)。
肌肉系統：背痛(14%)。
神經系統：頭痛(10%)、嗜睡(10%)、虛弱(17%)。
心血管：心絞痛(10%)、心悸(10%)、胸痛(24%)。
內分泌: 體重降低(24%)。

懷孕分級：X級。

交互作用：

CYP3A4抑制劑：CYP3A4抑制劑會增加對lomitapide的暴露。與中度(如：amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil)或強度(boceprevir, clarithromycin, conivaptan, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, voriconazole) CYP3A4抑制劑者為交互禁忌。強的CYP3A4抑制劑可能會增加lomitapide 27倍的濃度。當與弱的CYP3A4抑制劑(如：alprazolam, amiodarone, amlodipine, atorvastatin, bicalutamide, cilostazol, cimetidine, cyclosporine, fluoxetine, ginkgo, goldenseal, isoniazid, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ranitidine, ranolazine, ticagrelor, zileuton口服避孕藥)併用時，lomitapide每日不可超過30 mg。

服用此藥時要避免飲用葡萄柚汁。

Warfarin：lomitapide會增加warfarin的血漿濃度約30%並增加INR 22%，特別是當lomitapide調整劑量時，需監測INR。
Simvastatin、lovastatin：lomitapide會增加上述兩種藥物濃度約兩倍，併用時需限制劑量避免產生肌肉病變，如橫紋肌溶解症。初使用lomitapide時，建議simvastatin限制劑量為每日20 mg(若病人之前曾使用simvastatin 80 mg一年，且未出現肌肉方面副作用，可使用到40 mg)。Lovastatin和lomitapide的交互作用尚未研究，建議當開始使用lomitapide時，降低lovastatin使用劑量。
P-glycoprotein (P-gp) substrate：lomitapide為P-gp抑制劑。併用lomitapide與P-gp substrate (如：alishiren, ambrisentan, colchicines, dabigatran, digoxin, everolimus, fexofenadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotecan)可能會增加P-gp substrate的吸收，需考慮降低P-gp substrates劑量。
膽酸結合樹脂：需與lomitapide間隔4小時，避免干擾藥品吸收。

注意事項：

使用lomitapide需特別注意其可能引發的肝毒性；此外也可能增加脂肪肝風險。

(1) 治療前應測量ALT、AST、alkaline phosphatase和total bilirubin，並在治療過程中定期監測ALT和AST。

(2) 若ALT或AST水平高於正常上限的三倍，需要調整劑量。

(3) 出現明顯的肝毒性症狀時，應立即停用lomitapide。

在治療的第一年內，每月應監測ALT和AST。治療超過一年後，每三個月需進行一次監測，並在調整劑量前進行測試。
對於高膽固醇血症但非同合子家族性高膽固醇血症的患者，lomitapide的安全性和有效性尚未確立。
Lomitapide對心血管疾病的罹患率和致死率影響尚未明確。

用法用量：

成人：

(1) 開始治療前：必須先測量ALT、AST、alkaline phosphatase及total bilirubin；具生育能力女性，其驗孕結果須為陰性。同時進行脂肪攝取量不超過每日總卡路里20%之低脂飲食。

(2) 起始劑量：5 mg/day，根據其安全性與耐受性向上調整劑量，至少在2週後可調高至10 mg/day；接下來平均每四週可增加20 mg的劑量，至最高建議劑量60 mg/day。

劑量	考慮增加到下一個劑量前需服用的建議週數
5 mg/day	至少2週
10 mg/day	至少4週
20 mg/day	至少4週
40 mg/day	至少4週
60 mg/day	最大劑量

(3) 為降低lomitapide對小腸的作用，而造成脂溶性營養品缺乏的風險，服用lomitapide的患者需要每日補充維他命E 400 IU、亞麻油酸至少200 mg、次亞麻油酸210 mg、EPA 110 mg和DHA 80 mg。

(4) 每日服用一次，空腹且搭配水服用；或在晚餐過後兩小時再服用，因為和食物併服會增加腸胃道的副作用。Lomitapide膠囊不可被打開、研磨、溶解或咀嚼，需整顆吞服。

特殊族群患者：

(1) 哺乳：停止服用本藥或停止哺乳。

(2) 年長者：大於65歲的病患資料尚未足夠。一般而言，考慮到肝、腎、心臟機能與共病或其他藥品的併用，年長者的使用劑量應特別注意。

(3) 兒童：安全性與有效性尚未建立。

(4) 腎功能不全病人：末期腎病接受透析患者每日不可超過40 mg。

(5) 肝功能不良病人劑量調整：Child-Pugh A患者每日不可超過40 mg。Child-Pugh B、C為使用禁忌。

當transaminases增加如何調整劑量：

ALT或AST

治療和監測建議

≧3倍及≦5倍正常值上限

1. 每週都需監測數值並找出可能原因。

2. 增加尚未監測的肝功能指數(如alkaline phosphatase , total bilirubin, INR)。

3. 如果transaminases增加到5倍正常值上限，或在四週內未掉回＜3倍正常值上限，停用lomitapide。

4. 當ALT或AST＜3倍正常值上限時，再次使用lomitapide，此時需降低劑量使用並密切監測肝功能指數。

≧5倍正常值上限

1. 停藥，增加尚未監測的肝功能指數(如alkaline phosphatase, total bilirubin, INR)，並找出造成肝指數上昇的可能原因。

2. 當ALT或AST＜3倍正常值上限時，再次使用lomitapide，此時需降低劑量使用並密切監測肝功能指數。

如果transaminases增加伴隨臨床肝損傷症狀（如：噁心、嘔吐、腹痛、發燒、黃疸、昏睡、纇感冒症狀），bilirubin增為2倍正常值上限，則需停止治療並找出可能原因。

使用過量：目前無特定解毒劑。若發生服用過量，採用支持性療法並監測肝指數。

保存：儲存於20 ~ 25℃，避光且保持乾燥。

廠商：

藥商：祥瑞醫藥生技有限公司

地址：臺中市豐原區中正路562號1樓

參考資料：

Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex® : Lomitapide mesylate. Retrieved October 31, 2023.
Juxtapid (Lomitapide mesylate) Product Information. [cited 2023 Oct 31] Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e4c45bb5-15f4-437e-ab98-a649b3676d14
Lomitapide: A novel agent for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Health Syst Pharm. 2014;71(12):1001-8. doi: 10.2146/ajhp130592.
https://medlineplus.gov/genetics/