Cladribine

英文商品名:Mavenclad

中文商品名:瑪威克

主成分:Cladribine。

劑型劑量:錠劑,10 mg/ tablet。

適應症:成人復發型多發性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)

適應症介紹:多發性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)(詳見附錄)

藥理機轉: Cladribine(2-chlorodeoxyadenosine, CdA)為去氧核苷酸類似物,由氯取代嘌呤環上的氫原子,避免被腺苷脫氨酶(adenosine deaminase, ADA)的降解,增加藥物於細胞內的蓄積時間。Cladribine是prodrug,需在細胞內進行磷酸化,轉換化為活性謝物(2-chlorodeoxyadenosine triphosphate, Cd-ATP)。Cladribine的活性,決定於deoxycytidine kinase (DCK)與5’-nucleotidase (5’-NTase)的相對活性。在高DCK/5’-NTase比值的細胞中,DCK會將Cladribine磷酸化為CdAMP,因為CdA對ADA的去胺基作用沒反應,且5’-NTase的含量相對稀少,因此CdAMP會堆積在細胞內,再轉化為活性三磷酸鹽去氧核苷酸CdATP,進而影響DNA的合成與修複。因此Cladribine對DCK/5’-NTase比值高的細胞具有較高的細胞毒性,如淋巴細胞,相較而言由骨髓分化的其他細胞,因有較低的DCK/5’-NTase比值,受到的影響則較少。DCK是主要影響活性代謝物的限制酵素,故Cladribine能選擇性作用於分裂中及靜止期的淋巴細胞。Multiple sclerosis的病理機轉中,自體反應性(autoreactive)的T及B淋巴球扮演重要的角色,雖然Cladribine對於multiple sclerosis的機轉尚未完全了解,但是主要的作用被認為是與阻斷T及B淋巴球媒介的免疫過程有關。

藥動學:

  1. 吸收:口服生體可用率約40%。口服快速吸收,空腹服用時,達到血中最高濃度時間(Tmax)為0.5小時。單次服用10mg後Cmax為22 ~29 ng/mL、AUC為80~101 ng·h/mL。與高脂肪食物併服時,會延遲吸收,Tmax延長至1.5小時,Cmax減少29%,但AUC不變。
  2. 分佈:分佈體積約480~490 L。血漿蛋白質結合率為20%,與血中濃度無關。Cladribine會通過血腦障壁進入腦脊髓液中,一篇小型針對癌症病患的研究報告指出,腦脊髓液/血漿濃度比值約0.25。Cladribine及其磷酸化代謝產物會在淋巴細胞內蓄積,體外試驗結果顯示,暴露Cladribine 1小時後,細胞內/細胞外的蓄積比值約30~40。
  3. 代謝:針對multiple sclerosis的病人研究顯示,單次口服10 mg或靜脈注射3 mg,Cladribine主要仍以原形藥物存在血漿與尿液中。口服給藥時,只有≤3%的次藥代謝物(2-chloroadenine)可在血漿與尿液中發現。體外試驗顯示,Cladribine幾乎不被肝臟酵素代謝(<90%),也不受CYP-450酵素代謝系統影響,不論是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4,預期皆不會明顯影響Cladribine的藥動學。Cladribine本身也不會誘導CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4酵素。
  4. 排除:腎臟平均清除速率為22.2 L/h,非腎臟清除速率為23.4 L/h。腎臟清除速率大於腎絲球過率速率,表示Cladribine具有腎小管主動分泌排除的方式。平均排除半衰期約1天。
  5. 肝功能不全病人:肝功能不全病人不需調整劑量。
  6. 腎功能不全病人:根據族群藥物動力學研究指出,Cladribine的腎臟清除率與creatinine清除率相關。中度腎功能不全病人(Clcr<60 mL/min),可能會增加25%的藥物暴露量。

禁忌:

1. 對此藥過敏的病人禁止使用。

2. HIV病人。

3. 活動期的慢性感染症(結核病或肝炎)。

4. 免疫功能不全,包括接受免疫抑制劑或骨髓抑制治療的病人。

5. 癌症患者。

6. 哺乳婦女(需與最後一劑間隔十天)。

7. 中度或重度腎功能不全病人(Clcr<60 mL/min)。

8. 孕婦或未計畫進行有效避孕之生育年齡男性及女性。

9. 曾有報告指出在使用Cladribine六個月至數年後與進行性多發性腦白質病變(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)有關。若懷疑有PML則不應使用cladribine。

副作用:

  1. 感染相關:口腔皰疹、皮膚帶狀皰疹(1~10%)、上呼吸道感染(38%)。
  2. 血液及淋巴系統相關:貧血(37%)、淋巴球低下(24-87%),嗜中性白血球低下(70%)、血小板減少(12%)。
  3. 皮膚及表皮組織相關:皮疹(16%)、脫髮(1~10%)。
  4. 腸胃道相關:噁心(10~22%)。
  5. 神經系統相關:頭痛(14~25%)。
  6. 其他:疲勞(31%)、發燒(5~69%)。

懷孕分級:D。

交互作用:

  1. 其他已知會引起骨髓抑制的藥物。
  2. 血液毒性藥物。
  3. 抗病毒藥物及抗反轉錄病毒藥物。
  4. Interferon-Beta

注意事項:

  1. Mavenclad含有hydroxypropylbetadex,可能影響其他藥物吸收,與其他藥物口服併用時,需間隔至少3小時。
  2. 存放於原包裝以避光及防潮,服用前才將藥粒從包裝膜上拆開,服藥時需配水,整顆吞服,不可嚼碎。
  3. 服藥後需用肥皂撤底清洗雙手,避免藥物殘留於手部。

警語:

  1. Cladribine有致癌的風險,禁止使用於癌症病人,使用在曾經罹癌病人時,需評估使用本藥品之益處及風險。
  2. Cladribine有致畸胎的風險,因此禁止使用於懷孕婦女,或者沒有計畫進行有效避孕方式之生育年齡男性及女性。Cladribine在動物身上曾發生畸型及胚胎致死作用。故使用Cladribine治療期間需進行有效之避孕方式並持續到最後一個劑量後的六個月。

用量用法:

  1. 2年累積劑量為3.5 mg/kg,於第1年及第2年服用,第3年及第4年不需服藥。1.75 mg/kg/year劑量,分2週服用,分別在第1年的第1、2個月及第2年的第1、2個月,每次服用4~5天。例如第1、2次服用期間為四月及五月的第1週服用4~5天,第3、4次服藥期間為隔年四月及五月的第1週服用4~5天。

例如:

第1年:第1個月:Day1, Day2, Day3, Day4, or Day5。

第1年:第2個月:Day1, Day2, Day3, Day4, or Day5。

第2年:第1個月:Day1, Day2, Day3, Day4, or Day5。

第2年:第2個月:Day1, Day2, Day3, Day4, or Day5。

第3年:不需服藥。

第4年:不需服藥。

病患體重-劑量換算表

體重範圍

治療劑量(換算顆數)

公斤

第一週總劑量

第二週總劑量

40 to <50

40 mg (4 tablets)

40 mg (4 tablets)

50 to <60

50 mg (5 tablets)

50 mg (5 tablets)

60 to <70

60 mg (6 tablets)

60 mg (6 tablets)

70 to <80

70 mg (7 tablets)

70 mg (7 tablets)

80 to <90

80 mg (8 tablets)

70 mg (7 tablets)

90 to <100

90 mg (9 tablets)

80 mg (8 tablets)

100 to <110

100 mg (10 tablets)

90 mg (9 tablets)

110 以上

100 mg (10 tablets)

100 mg (10 tablets)

每週服用總顆粒數-治療日分配表

每週服用總顆數

治療週

Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

4

1

1

1

1

0

5

1

1

1

1

1

6

2

1

1

1

1

7

2

2

1

1

1

8

2

2

2

1

1

9

2

2

2

2

1

10

2

2

2

2

2

2. 若忘記服藥,不可於隔日服用雙倍劑量,而是將治療期間順延1日。若連續2日忘記服藥,以相同的方式將治療期間順延2日。

  1. 老年人:基於沒有65歲以上年長病人的臨床試驗資料,需考量年長者潛在的肝、腎功能及共病問題,小心使用。
  2. 兒童:18歲以下兒童安全性及療效未被確定,因致癌風險不建議使用。

保存:儲存於室溫25°C以下,以原包裝儲存避免潮濕。

廠商:

藥商:台灣默克股份有限公司

地址:台北市內湖區堤頂大道二段89號6樓

參考資料:

1. Product Information: Mavenclad, cladribine. [cited 2021 Nov 01]. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/mavenclad-epar-product-information_en.pdf

2. Micromedex® 2.0 [Internet]. Truven Health Analytics Inc. c2021 – [cited 2021 Nov 01]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian.

3. 2021 UpToDate, Inc. [cited 2021 Nov 01] Available from: https://www-uptodate-com.autorpa.cmu.edu.tw/contents/cladribine-drug-information?search=Mavenclad&source=search_result&selectedTitle=1~57&usage_type=default&display_rank=1

4. 廠商仿單 Update 30 Jun 2021

更新日期:2021/12/22