Welireg tablets, for oral use
英文商品名：Welireg
中文商品名：無
主成分：Belzutifan。
劑型劑量：錠劑，40 mg/tablet。
許可證字號：無
適應症：適用於治療患有Von Hippel-Lindau(VHL)症候群且須治療伴隨發生之腎細胞癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)、中樞神經系統血管母細胞瘤(Central Nervous System Hemangioblastoma)或胰臟神經內分泌腫瘤(Pancreatic Neuroendocrine Tumours, pNET)，但不適合局部手術的成年病人。
適應症介紹：Von Hippel-Lindau disease (VHL)由VHL基因突變造成，是一種遺傳性多系統疾病。VHL以體染色體顯性遺傳遺傳，大約80%的VHL病患有受影響的父母。在正常氧氣水平時，VHL蛋白降解HIF-2α (hypoxia inducible factor 2 alpha，一種轉錄因子)。當VHL基因不活化，會造成HIF-2α異常堆積，當累積達到作用濃度時，HIF-2α會易位到細胞核內並與HIF-1β形成完整的HIF轉錄複合體，誘導下游基因的活化與表現，包括與細胞增殖、血管新生作用和腫瘤生長相關的基因。VHL症候群有非癌性腫瘤長在特定部位，如血管母細胞瘤可能長在腦、脊髓、視網膜或靠近內耳處，其他種類的腫瘤可能發生於腎上腺、腎臟或胰臟。VHL表現出來的症狀視腫瘤位置及大小而異，包含頭痛、視力問題、平衡障礙或高血壓等等。
致病基因：VHL基因突變引起von Hippel-Lindau症候群。該基因是腫瘤抑制基因，防止細胞過速生長。突變導致VHL蛋白異常或缺失，使細胞生長失控，形成腫瘤和囊腫，成為該症候群特徵。
藥理機轉：Belzutifan是一種缺氧誘導因子-2α(Rachel S van Leeuwaarde，HIF-2α)的抑制劑。Belzutifan能與HIF-2α結合，在缺氧狀態或VHL蛋白功能受損的情況下，能阻斷HIF-2α與HIF-1β相互作用，促使HIF-2α基因的轉錄和表現降低。
藥動學：
1. 吸收：Tmax約為1 ~ 2小時。穩定狀態血中最高濃度Cmax為1.3 μg/mL，AUC 0-24h 為16.7 μg•hr/mL。與高脂肪食物併服時，會延遲吸收，Tmax延長約2小時，Cmax及AUC不變。
2. 分佈：平均分佈體積為130 L。血漿蛋白結合率為45%。
3. 排除：平均廓清率為7.3 L/hr。半衰期T1/2為14小時。
4. 代謝：主要透過UGT2B17及CYP2C19代謝，次要為CYP3A4。
禁忌：對本藥中任何成分有過敏者。
副作用：
1. >25%：血紅素降低、貧血(90%，第三至四級7%)、疲勞(64%，第三至四級5%)、肌酸酐升高、頭痛(39%)、頭暈(38%)、血糖升高和噁心(31%)。
2. 10-25%：便祕(13%)、腹痛(13%)、視力障礙(21%，第三至四級3.3%)、上呼吸道感染(21%)、呼吸困難(20%，第三至四級1.6%)、關節痛(18%)、肌肉痛(16%)、高血壓(13%，第三至四級3.3%)、體重增加(12%，第三至四級1.6%)。
3. >1%第三至四級檢驗數據異常：血糖增加(第三至四級4.9%)、血磷減少(第三至四級1.6%)、血紅素減少(第三至四級7%)。
懷孕分級：
1. 動物研究顯示，對胚胎或胎兒發育可能會造成傷害。
2. 育齡婦女及有可能懷孕伴侶的患者在服藥期間和停止給藥之後7天內應採取有效的避孕措施(非荷爾蒙類的避孕藥)。
交互作用：
1. UGT2B17或CYP2C19抑制劑：會使belzutifan血漿暴露量增加，可能會增加不良反應的發生率和嚴重程度。建議監測貧血及缺氧狀態。
2. 與口服荷爾蒙避孕藥同時使用時，可能會降低避孕的效果。
注意事項：
1. 懷孕期間服用，可能會對胎兒造成傷害。
2. 開始服用前請確認是否懷孕。
3. 在以本品治療期間至最後一劑一星期以內不建議哺乳。
4. 貧血：在開始使用之前和整個治療過程中，需定期監測貧血情況。若血紅素低於9 g/dL，需停用belzutifan，直至血紅素≥9 g/dL，之後調降劑量或停藥。對於危及生命或需要緊急輸血之貧血，需停用belzutifan，直至血紅素≥9 g/dL，之後調降劑量或永久停用。
5. 缺氧：在開始使用之前和整個治療過程中，需定期監測血氧濃度。於活動時缺氧，需暫停服用，直至血氧恢復，再依缺氧嚴重給予相同劑量或降低劑量；於休息時缺氧，需暫停服用，直至血氧恢復，並調降劑量，或根據嚴重程度停止使用。對於危及生命之缺氧，需永久停用。
用法用量：
1. 每日口服劑量：120 mg，直至疾病惡化或出現不可忍受的毒性。
2. 需整顆吞服，不可切開、壓碎或嚼碎。
3. 可空腹或與食物併服。
4. 如果漏服一劑，可以在當天盡快補服用。第二天依常規每日劑量服用，不需服用額外補服錯過的劑量。
5. 若服用後的任何時間發生嘔吐，請勿重新服用該劑量。於第二天依常規每日劑量服用即可。
保存：室溫20 ~ 25°C存放。允許溫度範圍15 ~ 30°C。
廠商：
藥商：美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
地址：台北市信義區信義路5段106號12樓
參考資料：
1. Product Information: Welireg [cited 2023 Aug 2]. Available from: https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf
2. Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex® : Belzutifan. Retrieved October 10, 2023.
3. 2023 UpToDate, Inc. UpToDate®: Belzutifan. Retrieved Octoberber 10, 2023.
4. NIH. National institute of Neurological Disorders and Stroke Von Hippel-Lindau Disease (VHL) [cited 2023 Oct 10]. Available from: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/von-hippel-lindau-disease-vhl#:~:text=What%20is%20Von%20Hippel%2DLindau,Brain
5. Rachel S van Leeuwaarde, et al. Von Hippel-Lindau Syndrome. 2000 May 17 [Updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/
6. https://medlineplus.gov/genetics/