Agalsidase Beta

Fabrazyme Injection

英文商品名：Fabrazyme

中文商品名：法布瑞酶凍晶注射劑

主成分：Agalsidase beta。

劑型劑量：凍晶注射劑，35 mg/vial、5 mg/vial。

許可證字號：衛署罕菌疫輸字第000005號、衛部罕菌疫輸字第000046號

適應症：用於治α-galactosidase A缺乏患者(即Fabry disease)，提供長期酵素補充治療。

適應症介紹：法布瑞氏病(Fabry’s disease)是種溶酶體貯積症。它是與醣神經鞘脂質(glycosphingolipid)代謝途徑相關的 X 染色體先天性錯誤，導致globotriaosylceramide (GL-3)在多種細胞中的溶小體積累，從而導致疾病的多變表現。GL-3的親水性去乙醯衍生物 globotriaosylsphingosine (lysoGb3) 被認為具有細胞毒性、促炎和促纖維化作用(詳見附錄A-1)。

致病基因：法布瑞氏症由GLA基因變異引起，該基因負責製造alpha-galactosidase A enzyme，這酶分解globotriaosylceramide。基因突變影響酶功能，導致物質在細胞中積聚，特別是心、腎、神經系統。積聚對細胞造成傷害，產生疾病徵狀。

藥理機轉：酵素替代療法的基本原理是重建一個足以清除蓄積在組織器官內受質的酵素活性濃度，從而防止這些器官功能因遭受不可逆破壞而持續衰退，或使衰退停止、穩定甚至好轉。Agalsidase beta靜脈輸注後，會迅速離開循環系統，被血管內皮細胞與實質細胞吸取到溶小體內，此吸取過程可能是經由6-磷酸甘露糖、甘露糖與asialoglycoprotein等接受器完成。

藥動學：

  1. 初始反應：在接受治療後10到20星期，組織微血管內皮沉澱物即明顯減少。
  2. 藥品治療濃度：正常內生性alpha-galactosidase A活性接近170 nmol/hr/ml，在法布瑞氏病患者的alpha-galctosidase A活性少於1.5 nmol/hr/ml。治療中不需監視Agalsidase beta在血漿中的濃度，監視globotriaosylceramide (Gb3)在血漿中的濃度較為有用。輸注結束後達最高血中濃度。
  3. 分佈：在穩定狀態下分佈體積成人約81到570 毫升/公斤，兒童約247到1097毫升/公斤。
  4. 代謝：具體途徑仍是未知。仿單中指出Agalsidase beta是一種蛋白質，會經由蛋白質水解而代謝分解，肝功能不足不會影響其藥物動力學，此外僅有很小部份經由腎臟排出。
  5. 排除：清除隨劑量增加而減少，當法布瑞氏病患者接受輸注劑量為0.3, 1, 3 mg/kg (120分鐘輸注)，清除率從4降至1 ml/min/kg變化，這顯示有飽和的清除率。
  6. 排除半衰期：與劑量相關；當輸注劑量是1和3毫克/公斤時，初始半衰期分別約20和45分鐘，之後其排除半衰期約45到102分鐘。

禁忌：對此藥的主要活性成分或賦形劑會產生危及性命的過敏反應患者禁止使用。

副作用：(極常見≥ 1/10，常見≥ 1/100 ~ <1/10，少見≥ 1/1000 ~ <1/100)

  1. 感染問題：常見--鼻咽炎；少見--鼻炎。
  2. 免疫系統問題：未知--過敏性休克反應。
  3. 眼睛問題：常見--流淚增多；少見--眼睛癢、眼睛充血。
  4. 耳朵與內耳迷路問題：常見--耳鳴、眩暈；少見--耳部水腫、耳朵痛。
  5. 呼吸道、胸部與縱膈腔：常見--呼吸困難、鼻塞、喉嚨很緊、哮喘、咳嗽、呼吸困難更加惡化；少見--支氣管痙攣、咽喉痛、流鼻水、呼吸急促、上呼吸道鬱悶；未知--缺氧。
  6. 消化系統：極常見--噁心、嘔吐；常見--腹痛、上腹痛、腹部不適、胃部不適、口腔感覺遲鈍、腹瀉；少見--消化不良、吞嚥困難。
  7. 心臟問題：常見--心跳快速、心悸、心跳過慢；少見--竇性心搏過慢。
  8. 血管系統：常見--潮紅、蒼白、低血壓、高血壓、熱潮紅。
  9. 肌肉骨骼系統：常見--四肢疼痛、肌肉痛、背痛、肌肉痙攣、關節痛、肌肉很緊、骨骼肌僵硬；少見--骨骼肌痛。
  10. 神經系統：極常見--頭痛、感覺異常；常見--頭暈、想睡覺、感覺遲鈍、燒灼感、疲倦、昏厥；少見--感覺過度敏感、顫抖。
  11. 皮膚：常見--搔癢、蕁麻疹、出疹子、紅斑、全身癢、血管神經性水腫、臉腫、斑丘疹；少見--網狀青斑、紅斑疹、癢疹、皮膚變色、皮膚不適；未知--白血球破碎性血管炎。
  12. 一般性問題與注射部位問題：極常見--寒顫、發燒、發冷；常見--疲倦、胸部不適、發熱、周邊水腫、疼痛、無力、胸痛、臉腫、體溫過高；少見--發熱或發冷、類流感症狀、注射部位疼痛、輸注部位反應、注射部位栓塞、不舒服、水腫。
  13. 腎臟及泌尿系統：未知--膜狀腎絲球腎炎。
  14. 檢驗值問題：未知--氧氣飽和度減少。

懷孕分級：B級(依過去FDA懷孕分級定義)。

交互作用：不建議與chloroquine，amiodarone，benoquin或gentamicin併用，因為理論上可能抑制細胞內α-galactosidase A的活性。

注意事項：

  1. 一般：對agalsidase beta 過敏患者、於輸注時可能發生中等至嚴重的血壓升高、腎衰竭(曾有上市後不良反應通報)及發燒病患(可能會惡化)。
  2. 心臟功能受損(Compromised cardiac function)可能會增加輸液反應引起嚴重並發症的風險。
  3. 懷孕與授乳：胚胎或胎兒發育及出生後發育影響在動物研究上無直接或間接的傷害作用。懷孕使用的安全性資料有限，僅在明確需要的情況下使用、Agalsidase beta會分泌至乳汁中，建議治療期間停止授乳。
  4. 對agalsidase beta產生IgG抗體的患者，比較會出現輸注相關反應。小部份患者會出現急性過敏反應(第一型)。
  5. 輸注相關過敏症狀可利用降低輸注速率，及併用非類固醇消炎止痛劑、抗組織胺與/或糖皮質類固醇來有效地改善。

用法用量：

  1. 成人或8歲(含)以上孩童每兩星期接受一次靜脈輸注，劑量為1 mg/kg。起始藥品輸注速率不能超過0.25 mg/min (15 mg/hour)。病人能耐受此藥品後可增加輸注速率，增加量為0.05至0.08 mg/min (3至5 mg/hour)。體重少於30公斤者，輸注速率不可超過0.25mg/min (15 mg/hour)；體重大於30公斤者，輸注時間至少要1.5小時。
  2. 建議使用含低蛋白結合0.2微米過濾膜之輸注管線給藥，如此可濾除一些蛋白質顆粒，濾除這些顆粒不會減損Agalsidase beta的活性。
  3. 在輸注之前可先給予hydroxyzine 25到50 mg以及1 g acetaminophen，可減少輸注反應。
  4. 35 mg/vial規格每瓶以7.2 ml注射用水進行配製，5mg/vial 規格每瓶以1.1 ml注射用水進行配製。配製時應避免注射用水直接強力沖注於凍晶粉末上，並請輕緩地使之混合，避免產生泡沫。配製後濃度為每毫升含5毫克之酵素。配製後溶液之酸鹼值約為 7.0。之後以0.9%氯化鈉輸注液進行稀釋，其體積與劑量相關，最終配製濃度介於0.05-0.7毫克/毫升。劑量低於35毫克患者至少需50 毫升，劑量介於35-70毫克至少需100毫升，劑量介於70-100毫克至少需250毫升，劑量大於100毫克者只能使用500毫升。完成稀釋後應立即使用。
  5. 腎功能不足患者不需要調整劑量。此藥未進行對肝功能不足病患影響的研究。

保存：冷藏儲存於2 ~ 8℃，不可冷凍及搖晃。配置後注射液不可貯存應立即稀釋使用，以免放置一段時間後形成蛋白質顆粒。稀釋後溶液儲存於2 ~ 8℃，最多放置24小時。

廠商：

藥商：賽諾菲股份有限公司

地址：台北市信義區松仁路3號7樓

參考資料：

1. 廠商仿單Retrieved September 4, 2023. Available from: https://info.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=22000005以及https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=72000046

2. Copyright IBM Corporation 2023. IBM Micromedex® : Agalsidase beta. Retrieved September 4, 2023.

3. 2023 UpToDate, Inc. UpToDate®: Agalsidase beta. Retrieved September 4, 2023.

4. https://medlineplus.gov/genetics/